LIBTAYO 350 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 7 ml

Carcinome épidermoïde cutané

LIBTAYO est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique ou localement avancé (CECm ou CECla) qui ne sont pas candidats à une chirurgie curative ni à une radiothérapie curative.

Carcinome basocellulaire

LIBTAYO est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire localement avancé ou métastatique (CBCla ou CBCm) ayant progressé ou présentant une intolérance à un inhibiteur de la voie Hedgehog (IHH).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

LIBTAYO est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) exprimant PD-L1 (dans ≥ 50 % des cellules tumorales) sans altérations du gène EGFR, ALK ou ROS1, et qui ont :

• un CBNPC localement avancé et ne sont pas candidats à une radiochimiothérapie, ou
• un CBNPC métastatique.

LIBTAYO est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) exprimant PD-L1 (dans ≥ 1 % des cellules tumorales) sans altérations du gène EGFR, ALK ou ROS1, et qui ont :

• un CBNPC localement avancé et ne sont pas candidats à une radiochimiothérapie, ou
• un CBNPC métastatique.

Cancer du col de l'utérus

LIBTAYO est indiqué en monothérapie pour le traitement de patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récidivant ou métastatique et présentant une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Effets indésirables à médiation immunitaire

Des effets indésirables à médiation immunitaire graves et d'issue fatale ont été observés avec le cémiplimab (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Ces réactions à médiation immunitaire peuvent impliquer n'importe quel système d'organes. Des réactions à médiation immunitaire peuvent se manifester à tout moment pendant le traitement par cémiplimab. Cependant, des effets indésirables à médiation immunitaire peuvent aussi apparaître après l'arrêt du cémiplimab.

Les recommandations concernant les effets indésirables à médiation immunitaire s'appliquent au cémiplimab, qu'il soit administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie.

Chez les patients traités par cémiplimab ou par d'autres inhibiteurs du PD-1/PD-L1, des effets indésirables à médiation immunitaire affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément, telles que la myosite et la myocardite ou la myasthénie grave.

Surveiller les patients pour détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables à médiation immunitaire. Les effets indésirables à médiation immunitaire doivent être pris en charge en adaptant le traitement par cémiplimab, en instaurant un traitement hormonal substitutif (si cela est cliniquement indiqué) et en administrant une corticothérapie. En cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, une évaluation appropriée doit être conduite afin de confirmer un effet indésirable à médiation immunitaire et exclure d'autres causes, dont l'infection. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par cémiplimab doit être suspendu ou définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire

Des pneumopathies inflammatoires à médiation immunitaire, définies comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, parfois d'issue fatale, ont été observées chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme de pneumopathie inflammatoire et les autres causes que la pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire doivent être exclues. Les patients ayant une suspicion de pneumopathie inflammatoire doivent être évalués par une imagerie radiographique, en fonction de l'évaluation clinique. Le traitement par cémiplimab doit être adapté et une corticothérapie doit être administrée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Colite à médiation immunitaire

Une diarrhée ou une colite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, a été observée chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme de diarrhée ou de colite. Le traitement par cémiplimab doit être adapté, des antidiarrhéiques ainsi qu'une corticothérapie doivent être administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hépatite à médiation immunitaire

Une hépatite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, parfois fatale, a été observée chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter toute modification de la fonction hépatique, avant le traitement puis régulièrement par la suite en fonction de l'évaluation clinique. Le traitement par cémiplimab doit être adapté et une corticothérapie doit être administrée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Troubles endocriniens à médiation immunitaire

Des troubles endocriniens àmédiation immunitaire, définis comme des endocrinopathies apparues sous traitement, en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, ont été observés chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite)

Des troubles thyroïdiens à médiation immunitaire ont été observés chez des patients recevant du cémiplimab. Une thyroïdite peut être présente avec ou sans altération des tests de la fonction thyroïdienne. Une hypothyroïdie peut faire suite à une hyperthyroïdie. Les troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les altérations de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients, au début du traitement puis régulièrement par la suite, en fonction de l'évaluation clinique (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent recevoir un traitement hormonal substitutif (si cela est indiqué) et le traitement par cémiplimab doit être adapté. L'hyperthyroïdie doit être prise en charge selon les pratiques médicales standardisées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypophysite

Une hypophysite à médiation immunitaire a été observée chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe et symptôme d'hypophysite. Le traitement par cémiplimab doit être adapté, une corticothérapie et un traitement hormonal substitutif doivent être administrés si cliniquement indiqué (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance surrénalienne

Une insuffisance surrénalienne a été observée chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'insuffisance surrénalienne pendant et après le traitement. Le traitement par cémiplimab doit être adapté, une corticothérapie et un traitement hormonal substitutif doivent être administrés si cliniquement indiqué (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Diabète de type 1

Un diabète de type 1 à médiation immunitaire, pouvant inclure des cas d'acidocétose diabétique, a été observé chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les hyperglycémies et tout signe et symptôme de diabète. Un traitement par hypoglycémiants oraux ou insuline doit être instauré et le traitement par cémiplimab doit être adapté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire

Des effets indésirables cutanés à médiation immunitaire, définis comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, incluant des effets indésirables cutanés graves (EICG), comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (dans certains cas avec une issue fatale), et d'autres réactions cutanées comme des éruptions cutanées, un érythème polymorphe, une pemphigoïde, ont été rapportés en association avec un traitement par cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour détecter toute manifestation de réactions cutanées sévères et exclure d'autres causes. Le traitement par cémiplimab doit être adapté et une corticothérapie doit être administrée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de signes et symptômes de SSJ et NET, diriger le patient vers une unité spécialisée pour évaluation et prise en charge, et adapter la posologie de cémiplimab (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des cas de SSJ, de NET fatale et de stomatite sont survenus après l'administration d'une dose unique de cémiplimab chez des patients précédemment exposés à l'idélalisib, qui participaient à un essai clinique évaluant le cémiplimab dans le lymphome non hodgkinien (LNH) et qui avaient récemment été exposés à des antibiotiques sulfamidés (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement par cémiplimab doit être adapté et une corticothérapie doit être administrée, tel que décrit ci-dessus (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Néphrite à médiation immunitaire

Une néphrite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes en l'absence d'étiologie alternative identifiée, y compris un cas d'issue fatale, a été observée chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables). Surveiller les patients pour détecter toute modification de la fonction rénale. Le traitement par cémiplimab doit être adapté et une corticothérapie doit être administrée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres effets indésirablesà médiation immunitaire

D'autres effets indésirables à médiation immunitaire, d'issue fatale ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été observés chez des patients recevant du cémiplimab, notamment des cas d'encéphalomyélite paranéoplasique, de méningite, de myosite, et de myocardite (voir rubrique Effets indésirables pour les autres effets indésirables à médiation immunitaire).

Une cystite non infectieuse a été rapportée avec d'autres inhibiteurs du PD-1/PD-L1.

Évaluer les effets indésirables à médiation immunitaire suspectés afin d'exclure les autres causes. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables à médiation immunitaire. Le traitement par cémiplimab doit être adapté et une corticothérapie doit être administrée si cliniquement indiqué (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par cémiplimab est susceptible d'augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par cémiplimab et le risque de rejet d'organe chez ces patients. Des cas de de maladie du greffon contre l'hôte, ont été signalés après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1/PD-L1 en association avec une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été rapportée chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe clinique et symptôme de LHH. Si la LHH est confirmée, l'administration du cémiplimab doit être interrompue et le traitement pour la LHH instauré (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions liées à la perfusion

Le cémiplimab peut entraîner des réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme de réaction liée à la perfusion. Le traitement par cémiplimab doit être adapté et une corticothérapie doit être administrée. Le traitement par cémiplimab doit être interrompu ou le débit de la perfusion ralenti en cas de réactions liées à la perfusion d'intensité légère à modérée. La perfusion doit être arrêtée et le traitement par cémiplimab définitivement arrêté en cas de réactions liées à la perfusion sévères (de grade 3) ou menaçant le pronostic vital (de grade 4) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients exclus des études cliniques

Les patients présentant des infections actives, immunodéprimés, ayant des antécédents de maladies auto-immunes, présentant un indice de performance (IP) ECOG ≥ 2 ou ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse n'ont pas été inclus. Pour la liste complète des patients exclus des études cliniques, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

En l'absence de données, le cémiplimab doit être utilisé avec précaution chez ces populations après évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque pour le patient.

Résumé du profil de sécurité

Des effets indésirables à médiation immunitaire peuvent apparaître avec le cémiplimab. La plupart de ces effets, y compris les effets sévères, ont disparu suite à l'introduction d'un traitement médical adapté ou à l'arrêt du cémiplimab (voir la rubrique « Description de certains effets indésirables » cidessous).

Cémiplimab en monothérapie

La sécurité d'emploi du cémiplimab en monothérapie a été évaluée chez 1 281 patients présentant des tumeurs solides avancées, qui ont reçu le cémiplimab en monothérapie dans le cadre de 5 études cliniques. La durée médiane de l'exposition au cémiplimab était de 28 semaines (intervalle : de 2 jours à 144 semaines).

Des effets indésirables à médiation immunitaire sont apparus chez 21 % de patients traités par cémiplimab lors des essais cliniques, y compris de grade 5 (0,3 %), de grade 4 (0,6 %), de grade 3 (5,7 %) et de grade 2 (11,2 %). Ces effets indésirables à médiation immunitaire ont entraîné un arrêt définitif du cémiplimab chez 4,6 % des patients. Les effets indésirables à médiation immunitaire les plus fréquents étaient l'hypothyroïdie (6,8 %), l'hyperthyroïdie (3,0 %), la pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire (2,6 %), l'hépatite à médiation immunitaire (2,4 %), la colite à médiation immunitaire (2,0 %) et les effets indésirables cutanés à médiation immunitaire (1,9 %) (voir les rubriques « Description de certains effets indésirables » ci-dessous, « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et « Adaptations recommandées du traitement » à la rubrique Posologie et mode d'administration).

Les événements indésirables étaient graves chez 32,4 % des patients.

Ils ont entraîné un arrêt définitif du cémiplimab chez 9,4 % des patients.

Des effets indésirables cutanés graves (EICG), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportés chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Cémiplimab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine

La sécurité du cémiplimab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine a été évaluée au cours d'une étude clinique menée auprès de 465 patients présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique. La durée médiane de l'exposition était de 38,5 semaines (intervalle : de

10 jours à 102,6 semaines) dans le groupe cémiplimab plus chimiothérapie et de 21,3 semaines (intervalle : de 4 jours à 95 semaines) dans le groupe chimiothérapie.

Des effets indésirables à médiation immunitaire sont apparus chez 18,9 % de patients, y compris de grade 5 (0,3 %), de grade 3 (2,6 %) et de grade 2 (7,4 %). Ces effets indésirables à médiation immunitaire ont entraîné un arrêt définitif du cémiplimab chez 1,0 % des patients. Les effets indésirables à médiation immunitaire les plus fréquents étaient l'hypothyroïdie (7,7 %), l'hyperthyroïdie (5,1 %), l'augmentation de la thyréostimuline sanguine (4,2 %), les effets indésirables cutanés à médiation immunitaire (1,9 %), la pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire (1,9 %) et la diminution de la thyréostimuline sanguine (1,6 %) (voir les rubriques « Description de certains effets indésirables » ci-dessous, « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et « Adaptations recommandées du traitement » à la rubrique Posologie et mode d'administration).

Les événements indésirables étaient graves chez 25,3 % des patients.

Ils ont entraîné un arrêt définitif du cémiplimab chez 5,1 % des patients.

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 2 présente l'incidence des effets indésirables dans les bases de données de sécurité d'emploi du cémiplimab en monothérapie ainsi que pour les patients traités par cémiplimab en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables connus pour survenir avec le cémiplimab ou avec les agents composant le traitement d'association et administrés seuls peuvent survenir pendant le traitement par ces médicaments en association.

Tableau 2 : Tableau des effets indésirables chez les patients traités par cémiplimab en monothérapie et par le cémiplimab en association avec une chimiothérapie

La version 4.03 du NCI CTCAE a été utilisée pour évaluer le grade de toxicité.

a.  Infections des voies respiratoires supérieures incluent infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, infections respiratoires, rhinite, infections virales des voies respiratoires supérieures, infections respiratoires virales, pharyngite, laryngite, rhinite virale, sinusite aiguë, amygdalite et trachéite.

b.  Infections urinaires incluent infections urinaires, cystite, pyélonéphrite, infection rénale, pyélonéphrite aiguë, urosepsis, cystite bactérienne, infections urinaires à Escherichia, pyélocystite, infections urinaires bactériennes et infection à Pseudomonas des voies urinaires.

c.  Thrombopénie comprend thrombopénie et thrombopénie immunitaire.

d.  Événement après commercialisation.

e.  Hypothyroïdie comprend hypothyroïdie et hypothyroïdie à médiation immunitaire.

f.  Thyroïdite comprend thyroïdite, thyroïdite auto-immune et thyroïdite à médiation immunitaire.

g.  Hypophysite comprend hypophysite et hypophysite lymphocytaire.

h.  Diabète de type 1 comprend acidocétose diabétique et diabète de type 1.

i.  Neuropathie périphérique comprend neuropathie périphérique sensitive, neuropathie périphérique, paresthésie, polyneuropathie, névrite et neuropathie périphérique motrice.

j.  Méningite comprend méningite aseptique.

k.  Myocardite comprend myocardite, myocardite auto-immune et myocardite à médiation immunitaire.

l.  Péricardite comprend péricardite auto-immune et péricardite.

m.  Hypertension comprend hypertension et crise hypertensive.

n.  Toux comprend toux, toux productive et syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures.

• .  Dyspnée comprend dyspnée et dyspnée d'effort.

p.  Pneumopathie comprend pneumopathie inflammatoire, maladie pulmonaire à médiation immunitaire, pneumopathie interstitielle diffuse et fibrose pulmonaire.

q.  Douleurs abdominales comprennent douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, distension abdominale, douleurs abdominales basses, gêne abdominale et douleurs gastro-intestinales.

r.  Colite comprend colite, colite auto-immune, entérocolite et entérocolite à médiation immunitaire.

s.  Gastrite comprend gastrite et gastrite à médiation immunitaire.

t.  Hépatite comprend hépatite auto-immune, hépatite à médiation immunitaire, hépatite, hépatotoxicité, hyperbilirubinémie, atteinte hépatocellulaire, insuffisance hépatique et anomalie de la fonction hépatique.

u.  Éruption cutanée comprend éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse, dermatite, érythème, éruption cutanée prurigineuse, urticaire, éruption cutanée érythémateuse, dermatite bulleuse, dermatite acnéiforme, éruption cutanée maculaire, psoriasis, éruption cutanée papuleuse, eczéma dyshidrotique, pemphigoïde, dermatite auto-immune, dermatite allergique, dermatite atopique, éruption d'origine médicamenteuse, érythème noueux, réaction cutanée, toxicité cutanée, dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, dermatite psoriasiforme, érythème polymorphe, éruption cutanée exfoliative, dermatite à médiation immunitaire, lichen plan, et parapsoriasis.

v.  Prurit comprend prurit et prurit allergique.

w.  Douleur musculosquelettique comprend arthralgie, dorsalgie, extrémités douloureuses, myalgie, cervicalgie, douleur musculosquelettique du thorax, douleur osseuse, douleur musculosquelettique, douleur rachidienne, raideur musculosquelettique et gêne musculosquelettique.

x.  Arthrite comprend arthrite, polyarthrite, polyarthrite auto-immune et arthrite à médiation immunitaire.

y.  Myosite comprend myosite et dermatomyosite.

z.  Néphrite comprend insuffisance rénale aiguë, atteinte de la fonction rénale, néphrite à médiation immunitaire, néphrite, insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle et néphropathie toxique.

aa.  Fatigue comprend fatigue, asthénie et malaise. bb. Fièvre comprend fièvre, hyperthermie, et hyperpyrexie.

cc. Œdème comprend œdème périphérique, œdème facial, gonflement périphérique, gonflement du visage, œdème localisé, œdème généralisé et gonflement.

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables décrits ci-dessous s'appuient sur la sécurité d'emploi du cémiplimab chez 1 281 patients dans le cadre d'études cliniques en monothérapie.

Ces effets indésirables sélectionnés concordaient aussi bien avec le cémiplimab en monothérapie qu'avec le cémiplimab en association avec une chimiothérapie.

Effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire

Des pneumopathies inflammatoires à médiation immunitaire sont survenues chez 33 (2,6 %) des 1 281 patients recevant du cémiplimab, dont 4 cas (0,3 %) de grade 4, et 8 cas (0,6 %) de grade 3. La pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire a entraîné un arrêt définitif du cémiplimab chez 17 (1,3 %) des 1 281 patients. Parmi les 33 patients présentant une pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition était de 2,7 mois (intervalle : de 7 jours à 22,2 mois) et sa durée médiane était de 1,1 mois (intervalle : de 5 jours à 16,9 mois). Vingt-sept des

33 patients (81,8 %) ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 15 jours (intervalle : de 1 jour à 5,9 mois). La pneumopathie inflammatoire était résolue chez 20 (60,6 %) des 33 patients à la date de clôture des données.

Colite à médiation immunitaire

Une diarrhée ou une colite à médiation immunitaire est survenue chez 25 (2,0 %) des 1 281 patients recevant du cémiplimab, dont 10 (0,8 %) présentant une diarrhée ou une colite à médiation immunitaire de grade 3. La diarrhée ou la colite à médiation immunitaire a entraîné un arrêt définitif du cémiplimab chez 5 (0,4 %) des 1 281 patients. Parmi les 25 patients présentant une diarrhée ou une colite à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition était de 3,8 mois (intervalle : de 1 jour à 16,6 mois) et la durée médiane de la diarrhée ou de la colite à médiation immunitaire était de 2,1 mois (intervalle : de 4 jours à 26,8 mois). Dix-neuf des 25 patients (76,0 %) présentant une diarrhée ou une colite à médiation immunitaire ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 22 jours (intervalle : de 2 jours à 5,2 mois). La diarrhée ou la colite à médiation immunitaire était résolue chez 14 (56,0 %) des 25 patients à la date de clôture des données.

Hépatite à médiation immunitaire

Une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 31 (2,4 %) des 1 281 patients recevant du cémiplimab, dont 1 (< 0,1 %) patient de grade 5, 4 (0,3 %) patients de grade 4 et 21 (1,6 %) patients de grade 3. L'hépatite à médiation immunitaire a entraîné un arrêt définitif du cémiplimab chez 18 (1,4 %) des 1 281 patients. Parmi les 31 patients présentant une hépatite à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition était de 2,8 mois (intervalle : de 7 jours à 22,5 mois) et la durée médiane de l'hépatite à médiation immunitaire était de 2,3 mois (intervalle : de 5 jours à 8,7 mois). Vingt-sept des 31 patients (87,1 %) présentant une hépatite à médiation immunitaire ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 24 jours (intervalle : de 2 jours à 3,8 mois). L'hépatite était résolue chez 12 (38,7 %) des 31 patients à la date de clôture des données.

Troubles endocriniens à médiation immunitaire

Une hypothyroïdie est survenue chez 87 (6,8 %) des 1 281 patients recevant du cémiplimab dont 1 (< 0,1 %) patient avec une hypothyroïdie de grade 3. Trois (0,2 %) des 1 281 patients ont arrêté le cémiplimab en raison d'une hypothyroïdie. Parmi les 87 patients présentant une hypothyroïdie, le délai médian d'apparition était de 4,0 mois (intervalle : de 15 jours à 18,9 mois) et la durée médiane était de

9,2 mois (intervalle : de 1 jour à 37,1 mois). L'hypothyroïdie était résolue chez 5 (5,7 %) des 87 patients à la date de clôture des données.

Une hyperthyroïdie est survenue chez 39 (3,0 %) des 1 281 patients recevant du cémiplimab, dont 1 (< 0,1 %) patient avec une hyperthyroïdie de grade 3 et 11 (0,9 %) patients avec une hyperthyroïdie de grade 2. Aucun patient n'a arrêté le cémiplimab en raison d'une hyperthyroïdie. Parmi les 39 patients présentant une hyperthyroïdie, le délai médian d'apparition était de 1,9 mois (intervalle : de 20 jours à 23,8 mois) et la durée médiane était de 1,9 mois (intervalle : de 9 jours à 32,7 mois). L'hyperthyroïdie était résolue chez 22 (56,4 %) des 39 patients à la date de clôture des données.

Une thyroïdite est survenue chez 8 (0,6 %) des 1 281 patients recevant du cémiplimab, dont 4 (0,3 %) patients avec une thyroïdite de grade 2. Aucun patient n'a arrêté le cémiplimab en raison d'une thyroïdite. La résolution de la thyroïdite était survenue chez 1 (12,5 %) des 8 patients à la date de clôture des données.

Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 6 (0,5 %) des 1 281 patients recevant du cémiplimab, dont 6 (0,5 %) patients avec une insuffisance surrénalienne de grade 3. Un (< 0,1 %) des 1 281 patients a arrêté le cémiplimab en raison de l'insuffisance surrénalienne. Parmi les 6 patients présentant une insuffisance surrénalienne, le délai médian d'apparition était de 7,5 mois (intervalle : de 4,2 mois à 18,3 mois) et la durée médiane était de 2,9 mois (intervalle : de 22 jours à 6,1 mois). Deux des 6 patients (33,3 %) ont reçu une corticothérapie à forte dose. La résolution de l'insuffisance surrénalienne était survenue chez 1 (16,7 %) des 6 patients à la date de clôture des données.

Une hypophysite à médiation immunitaire est survenue chez 7 (0,5 %) des 1 281 patients recevant du cémiplimab, dont 3 (0,2 %) patients avec une hypophysite de grade 3. Un (< 0,1 %) des 1 281 patients a arrêté le cémiplimab en raison de l'hypophysite. Parmi les 7 patients présentant une hypophysite, le délai médian de survenue était de 7,4 mois (intervalle : de 2,5 mois à 10,4 mois) et la durée médiane était de 2,7 mois (intervalle : de 9 jours à 34,9 mois). Trois des 7 patients (42,9 %) ont reçu une corticothérapie à forte dose. La résolution de l'hypophysite était survenue chez 1 (14,3 %) des 7 patients à la date de clôture des données.

Un diabète de type 1 sans autre étiologie identifiée est apparu chez 1 (< 0,1 %) des 1 281 patients (Grade 4).

Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire

Des effets indésirables cutanés à médiation immunitaire sont apparus chez 24 (1,9 %) des

1 281 patients recevant du cémiplimab, dont 11 (0,9 %) de grade 3. Les effets indésirables cutanés à médiation immunitaire ont entraîné un arrêt définitif du cémiplimab chez 3 (0,2 %) des 1 281 patients. Parmi les 24 patients présentant des effets indésirables cutanés à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition était de 2,0 mois (intervalle : de 2 jours à 17,0 mois) et la durée médiane était de 2,9 mois (intervalle : de 8 jours à 38,8 mois). Dix-sept des 24 patients (70,8 %) présentant des effets indésirables cutanés à médiation immunitaire ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 10 jours (intervalle : de 1 jour à 2,9 mois). Les effets indésirables cutanés étaient résolus chez 17 (70,8 %) des 24 patients à la date de clôture des données.

Néphrite à médiation immunitaire

Une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 9 (0,7 %) des 1 281 patients recevant du cémiplimab, dont 1 (< 0,1 %) de grade 5 et 1 (< 0,1 %) de grade 3. La néphrite à médiation immunitaire a entraîné l'arrêt définitif du cémiplimab chez 2 (0,2 %) des 1 281 patients. Parmi les 9 patients présentant une néphrite à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition était de

2,1 mois (intervalle : de 14 jours à 12,5 mois) et la durée médiane était de 1,5 mois (intervalle : de 9 jours à 5,5 mois). Six des 9 patients (66,7 %) présentant une néphrite à médiation immunitaire ont reçu des corticostéroïdes à forte dose pendant une durée médiane de 18 jours (intervalle : de 3 jours à 1,3 mois). La néphrite était résolue chez 7 (77,8 %) des 9 patients à la date de clôture des données.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants sont apparus avec une fréquence inférieure à 1 % (sauf indication contraire) chez les 1 281 patients traités par cémiplimab en monothérapie. Ces effets étaient de grade 3 ou de grade inférieur sauf indication contraire :

Affections du système nerveux : méningite aseptique, encéphalomyélite paranéoplasique (grade 5), polyradiculoneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, encéphalite, myasthénie grave, neuropathie périphérique^a

Affections cardiaques : myocardite^b (grade 5), péricardite^c

Affections du système immunitaire : thrombopénie immunitaire

Affections musculosquelettiques et systémiques : arthralgie (1,2 %), arthrite^d, faiblesse musculaire, myalgie, myosite^e (grade 4), pseudopolyarthrite rhizomélique, syndrome de Sjögren

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :prurit

Affections oculaires : kératite, uvéite^f (grade 4)

Affections gastro-intestinales : stomatite, gastrite à médiation immunitaire ^a.  Inclut la névrite, la neuropathie périphérique, la neuropathie périphérique sensitive et la polyneuropathie ^b.  Inclut la myocardite auto-immune, la myocardite à médiation immunitaire, et la myocardite ^c.  Inclut la péricardite auto-immune et la péricardite ^d.  Inclut l'arthrite, l'arthrite à médiation immunitaire et la polyarthrite ^e.  Inclut la myosite et la dermatomyosite ^f.  Rapportée dans les études cliniques en dehors de la base de données groupées

Les effets indésirables à médiation immunitaire supplémentaires suivants ont été observés chez des patients recevant un traitement d'association dans des essais cliniques : vascularite, syndrome de Guillain-Barré, inflammation du système nerveux central, et méningite (grade 4), chacun avec la fréquence « rare ».

Effets de la classe des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Des cas avec l'effet indésirable suivant ont été rapportés au cours du traitement par d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, qui peuvent également survenir au cours du traitement par cémiplimab: maladie cœliaque, insuffisance pancréatique exocrine.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion sont apparues chez 94 (7,3 %) des 1 281 patients traités par cémiplimab en monothérapie dont 2 (0,2 %) de grade 3 ou 4. Les réactions liées à la perfusion ont entraîné l'arrêt du cémiplimab chez 1 (< 0,1 %) patient. Les symptômes de réaction liée à la perfusion fréquents comprennent la nausée, la fièvre, et les vomissements. Ces réactions liées à la perfusion se sont résolues chez 93 des 94 (98,9 %) patients à la date de clôture des données.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité avec le cémiplimab. Dans les études cliniques incluant 1 029 patients traités par cémiplimab, 2,1 % des patients ont développé des anticorps pendant le traitement, dont approximativement 0,3 % présentaient des réponses persistantes des anticorps. Aucun anticorps neutralisant n'a été observé. Aucune altération du profil pharmacocinétique ni du profil de sécurité d'emploi n'a été mise en évidence avec le développement d'anticorps anti-cémiplimab.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Recherche de l'expression de PD-L1 pour les patients atteints de CBNPC : il est recommandé de sélectionner les patients en vue d'un traitement par le cémiplimab en monothérapie sur la base de l'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales selon un test validé.

- Les patients doivent être surveillés pour rechercher toute modification de la fonction rénale.
INFORMER LES FEMMES EN AGE DE PROCREER d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par le cémiplimab et au moins 4 mois après la dernière dose de cémiplimab.
INFORMER LES FEMMES ALLAITANT de ne pas allaiter pendant son traitement par le cémiplimab et au moins 4 mois après la dernière dose de cémiplimab.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par cémiplimab et au moins 4 mois après la dernière dose de cémiplimab.

Grossesse

Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec le cémiplimab. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du cémiplimab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont démontré que l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut augmenter le risque de rejet immunologique du fœtus en développement et ainsi la mort du fœtus (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire. Le cémiplimab étant une IgG4, il existe un risque potentiel de transmission de la mère au fœtus en développement. L'utilisation du cémiplimab n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception efficace, sauf si le bénéfice clinique est évalué comme étant supérieur au risque potentiel.

Allaitement

On ne sait pas si le cémiplimab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où il est connu que les anticorps (notamment l'IgG4) sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveaunés/nourrissons allaités ne peut être exclu.

Si une femme décide d'être traitée par le cémiplimab, elle devra être informée de ne pas allaiter pendant le traitement par cémiplimab et au moins 4 mois après la dernière dose de cémiplimab.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée clinique sur les effets possibles de l'utilisation du cémiplimab sur la fertilité. Aucun effet n'a été observé sur les paramètres d'évaluation de la fertilité ou sur les organes de reproduction mâles ou femelles au cours d'une étude d'évaluation de la fertilité avec administration répétée de 3 mois menée chez des singes cynomolgus sexuellement matures.

Aucune étude pharmacocinétique (PK) d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec le cémiplimab.

À l'exception de doses physiologiques de corticoïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), l'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant l'instauration du cémiplimab doit être évitée en raison de leur interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité du cémiplimab. Cependant, des corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation du cémiplimab pour traiter les effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement des cancers.

Recherche de l'expression de PD-L1 pour les patients atteints de CBNPC

Le traitement des patients atteints de CBNPC doit être évalué sur la base de l'expression tumorale de PD-L1 confirmée par un test validé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

Dose recommandée

La dose recommandée est de 350 mg de cémiplimab, administrée toutes les 3 semaines (Q3S) par perfusion intraveineuse de 30 minutes.

Le traitement pourra être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Adaptations de doses

Aucune réduction de dose n'est recommandée. Il peut s'avérer nécessaire de reporter l'administration ou d'interrompre le traitement en fonction de la sécurité et de la tolérance du patient. Les adaptations de dose recommandées pour prendre en charge les effets indésirables sont indiquées dans le Tableau 1 (voir également les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Des recommandations détaillées sur la prise en charge des effets indésirables à médiation immunitaire sont décrites dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Adaptations recommandées du traitement

ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale. a. Voir également rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables.

b. La toxicité devrait être évaluée selon la version actuelle du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).

Carte d'Alerte du Patient

Tous les prescripteurs de LIBTAYO doivent connaître les documents éducationnels et informer leurs patients de la Carte d'Alerte du Patient, en leur expliquant ce qu'ils doivent faire s'ils présentent tout symptôme d'effets indésirables à médiation immunitaire et de réactions à la perfusion. Le médecin remettra la Carte d'Alerte du Patient à chaque patient.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de LIBTAYO chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients âgés. L'exposition au cémiplimab est similaire dans tous les groupes d'âge (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Les données sont limitées chez les patients âgés de ≥ 75 ans recevant le cémiplimab en monothérapie.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique de LIBTAYO n'est recommandée pour les patients insuffisants rénaux. Il existe peu de données concernant LIBTAYO chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère associée à une CLcr de 15 à 29 ml/min (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. LIBTAYO n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Les données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

LIBTAYO doit être administré par voie intraveineuse. Il est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en utilisant une tubulure pour voie intraveineusemunie d'un filtre stérile, apyrogène, à faible fixation protéique, en ligne ou additionnel (taille de pores de 0,2 à 5 microns).

Ne pas administrer d'autres médicaments dans la même tubulure.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert 4 ans.

Après ouverture

Une fois ouvert, le médicament devra être dilué et perfusé immédiatement (voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation pour les instructions de dilution du médicament avant administration).

Après préparation de la perfusion

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement. Si la solution diluée n'est pas administrée immédiatement, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée comme suit :

• à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C pendant 8 heures au maximum à compter de l'heure de la préparation de la perfusion jusqu'à la fin de la perfusion.
• u
• au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C pendant 10 jours au maximum à compter de l'heure de préparation de la perfusion jusqu'à la fin de la perfusion. Laissez la solution diluée revenir à température ambiante avant administration.

Ne pas congeler.

Précautions particulières de conservation :

Flacon non ouvert

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture ou dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

En cas de surdosage, les patients doivent être rigoureusement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable, et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de PD-1/PD-L1 (protéine de mort cellulaire programmée 1/ligand de mort 1), Code ATC : L01FF06

Mécanisme d'action

Le cémiplimab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type G4 (IgG4) qui se lie au récepteur de mort cellulaire programmé-1 (PD-1) et bloque son interaction avec ses ligands PD-L1 et PD-L2. L'engagement de PD-1 avec ses ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés par des cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par des cellules tumorales et/ou d'autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de la fonction des lymphocytes T, telle que la prolifération, la sécrétion de cytokines et l'activité cytotoxique. Le cémiplimab potentialise les réponses des lymphocytes T, y compris les réponses anti-tumorales, en bloquant la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2.

Efficacité et sécurité cliniques

CEC

L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab chez des patients atteints d'un CECm (ganglionnaire ou à distance) ou d'un CECla qui n'étaient pas candidats à une chirurgie ou à une radiothérapie curative ont été étudiées dans le cadre d'un essai clinique, l'essai R2810-ONC-1540 (étude 1540). L'étude 1540 était une étude de phase II, en ouvert, multicentrique, qui a inclus

193 patients atteints d'un CECm ou CECla dans les groupes 1 à 3 avec un suivi médian combiné de 15,7 mois au total. La durée médiane de suivi était de 18,5 mois pour le groupe CECm à 3 mg/kg toutes les deux semaines (Q2S) (Groupe 1), de 15,5 mois pour le groupe CECla à 3 mg/kg Q2S (Groupe 2), de 17,3 mois pour le groupe CECm à 350 mg Q3S (Groupe 3). Dans une cohorte supplémentaire de 165 patients atteints d'un CEC avancé (CECm et CECla) recevant une dose de 350 mg Q3S, la durée médiane de suivi était de 8,7 mois (Groupe 6).

Les patients présentant l'un des symptômes suivants ont été exclus : une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique par des immunosuppresseurs au cours des 5 dernières années ; antécédents de greffe d'organe solide ; antécédents de pneumopathie inflammatoire au cours des 5 dernières années ; traitement antérieur par un anti-PD-1/PD-L1 ou un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire ; infection active nécessitant un traitement incluant une infection par le VIH, ou une infection active par le virus de l'hépatite B ou l'hépatite C ; une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ; des métastases cérébrales ; ou ayant un indice de performance (IP) ECOG ≥ 2.

Dans le cadre de l'étude 1540, les patients ont reçu du cémiplimab par voie intraveineuse (IV) jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou l'achèvement du traitement prévu [3 mg/kg Q2S pendant 96 semaines (Groupes 1 et 2) ou 350 mg Q3S pendant 54 semaines (Groupe 3)]. Si les patients présentant une maladie localement avancée montraient une réponse suffisante au traitement, une chirurgie curative était autorisée. Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 ou 9 semaines (pour les patients recevant 3 mg/kg Q2S ou 350 mg Q3S, respectivement). Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude 1540 était le taux de réponse objective (TRO) confirmé, tel qu'évalué par un examen centralisé indépendant (independent central review, ICR). Pour les patients atteints d'un CECm sans lésions cibles visibles de l'extérieur, le TRO était déterminé en fonction des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1). Pour les patients présentant des lésions cibles visibles de l'extérieur (CECla et CECm), le TRO était déterminé en fonction d'un critère composite qui intégrait les évaluations des données radiologiques par un ICR (RECIST 1.1) et une photographie numérique médicale (critères de l'OMS). Le critère clé d'évaluation secondaire était la durée de la réponse (DR) évaluée par ICR. Les autres critères d'évaluation secondaires incluaient le TRO et la DR par l'évaluation de l'investigateur (investigator assessment, IA), la survie sans progression (SSP) évaluée par ICR et par IA, la survie globale (SG), le taux de réponse complète (RC) évalué par ICR et l'évolution des scores concernant les résultats rapportés par le patient dans le questionnaire de base sur la qualité de vie (Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC).

Dans l'analyse d'efficacité de 193 patients atteints de CEC avancé ayant participé à l'étude 1540 dans les groupes 1 à 3, 115 étaient atteints d'un CECm et 78 d'un CECla. L'âge médian était de 72 ans (intervalle : de 38 à 96) : soixante-dix-huit (40,4 %) patients étaient âgés de 75 ans ou plus, 66 patients (34,2 %) de 65 ans à 75 ans et 49 patients (25,4 %) de moins de 65 ans. Au total, 161 (83,4 %) patients étaient des hommes et 187 (96,9 %) patients étaient blancs ; l'IP ECOG était de 0 (44,6 %) et 1 (55,4 %). Trente-trois et 7/10 pour cent (33,7 %) des patients avaient reçu au moins un traitement systémique anticancéreux antérieur, 81,3 % des patients avaient déjà fait l'objet d'une intervention chirurgicale liée au cancer et 67,9 % des patients avaient déjà reçu une radiothérapie. Parmi les patients atteints d'un CECm, 76,5 % présentaient des métastases à distance et 22,6 % des métastases ganglionnaires.

Les résultats d'efficacité basés sur l'analyse finale des groupes 1 à 3 de l'étude 1540 sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité - étude 1540 - CEC métastatique par groupe posologique, CEC localement avancé

IC : intervalle de confiance ; ICR : examen centralisé indépendant ; NA : Non atteint ; NE : Non évaluable.

^a.  Dans les groupes 1, 2 et 3, la durée médiane de suivi était respectivement de 18,5, 15,5 et 17,3 mois.

^b.  Ne comprend que les patients présentant une guérison complète d'une atteinte cutanée antérieure ; les patients atteints de CECla de l'étude 1540 ont dû subir une biopsie pour confirmer leur RC.

^c.  Basé sur les estimations de Kaplan Meier.

Efficacité et statut PD-L1 :

L'activité clinique a été observée quel que soit le statut d'expression de la tumeur PD-L1.

CBC

L'efficacité et la sécurité du cémiplimab chez les patients atteints de CBCla ou de CBCm ayant progressé sous traitement par IHH, qui étaient intolérants à un traitement antérieur par IHH ou qui présentaient au mieux une maladie stable après 9 mois de traitement par IHH (à l'exclusion des pauses thérapeutiques) ont été évaluées dans l'étude 1620, une étude en ouvert, multicentrique, non randomisée. L'étude excluait les patients dans les cas suivants : maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique par immunosuppresseurs dans les 5 ans qui précédaient ; antécédents de greffe d'organe solide ; traitement antérieur par anti-PD-1/PD-L1 ou par un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire ; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; ou indice de performance (IP) ECOG ≥ 2.

Les patients ont reçu 350 mg de cémiplimab par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 5 cycles de 9 semaines, suivis par 4 cycles de 12 semaines jusqu'à 93 semaines de traitement. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au terme du traitement prévu. Des évaluations des tumeurs étaient réalisées toutes les 9 semaines pendant les cycles 1 à 5, puis toutes les 12 semaines pendant les cycles 6 à 9. Les critères majeurs d'évaluation d'efficacité étaient le TRO et la DR, évalués par ICR. Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité incluaient le TRO et la DR évalués par IA, la SSP, la SG, la RC évalués par ICR, et le délai de réponse. Pour les patients atteints de CBCm sans lésions cibles visibles de l'extérieur, le TRO était déterminé en fonction des critères RECIST 1.1. Pour les patients présentant des lésions cibles visibles de l'extérieur (CBCla et CBCm), le TRO était déterminé en fonction d'un critère d'évaluation composite qui intégrait évaluations des données radiologiques par un ICR (RECIST 1.1) et une photographie numérique médicale (critères de l'OMS).

Un total de 138 patients atteints de CBC avancé a été inclus dans l'analyse d'efficacité de l'étude 1620, 84 patients atteints de CBCla et 54 patients atteints de CBCm.

Dans le groupe CBCla, l'âge médian était de 70,0 ans (intervalle : de 42 à 89 ans) : 31 (37 %) patients étaient âgés de moins de 65 ans et 53 (63 %) de 65 ans et plus. Au total, 56 (67 %) patients étaient des hommes et 57 (68 %) étaient blancs ; l'indice de performance ECOG était de 0 (61 %) et 1 (39 %) ; quatre-vingt-trois pour cent (83 %) des patients avaient subi au moins 1 intervention chirurgicale antérieure liée au cancer et 35 % des patients avaient subi plus de 3 interventions chirurgicales antérieures liées au cancer (médiane : 3,0 interventions, de 1 à 43) ; 50 % des patients avaient reçu au moins 1 radiothérapie (RT) anticancéreuse antérieure (médiane : 1,0 RT, de 1 à 6).

Dans le groupe CBCm, l'âge médian était de 63,5 ans (intervalle : de 38 à 90 ans) : 27 (50 %) patients étaient âgés de moins de 65 ans et 27 (50 %) de 65 ans et plus. Au total, 38 (70 %) patients étaient des hommes et 47 (87 %) étaient blancs ; l'indice de performance ECOG était de 0 (67 %) et 1 (33 %) ; quatre-vingt-cinq pour cent (85 %) des patients avaient subi au moins 1 intervention chirurgicale antérieure liée au cancer et 28 % des patients avaient subi plus de 3 interventions chirurgicales antérieures liées au cancer (médiane : 2,0 interventions, de 1 à 8) ; 59 % des patients avaient reçu au moins 1 radiothérapie (RT) anticancéreuse antérieure (médiane : 1,0 RT, de 1 à 4).

L'ensemble des 138 patients avaient précédemment été traités par IHH et 12 % (16/138) à la fois par vismodégib et sonidégib (comme lignes de traitement distinctes). Sur les 84 patients atteints de CBCla, 71 % (60/84) ont arrêté le traitement par IHH en raison d'une progression de la maladie, 38 % (32/84) en raison d'une intolérance et 2 % (2/84) uniquement en raison d'une absence de réponse. Sur les 54 patients atteints de CBCm, 76 % (41/54) ont arrêté le traitement par IHH en raison d'une progression de la maladie, 33 % (18/54) en raison d'une intolérance et 6 % (3/54) uniquement en raison d'une absence de réponse. Les investigateurs pouvaient sélectionner plus d'une raison d'arrêt du traitement antérieur par IHH pour un même patient.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité pour l'étude 1620 pour le carcinome basocellulaire localement avancé et métastatique

IC : intervalle de confiance ; + : indique un événement toujours en cours lors de la dernière évaluation ; ICR : revue centralisée indépendante ; NA : non atteint ; NE : non évaluable^a.  Durée médiane du suivi : CBCla : 15,9 mois, CBCm : 8,4 mois.

^b.  Inclut 2 patients atteints de CBCla qui ont répondu aux critères d'inclusion sur la seule base de « Pas mieux qu'une maladie stable (MS) après 9 mois d'un traitement par IHH ». Les résultats de la MRG par ICR étaient MS pour 1 patient et NE pour 1 patient.

^c.  Inclut 3 patients atteints de CBCm qui ont répondu aux critères d'inclusion sur la seule base de « Pas mieux qu'une maladie stable (MS) après 9 mois d'un traitement par IHH ». Les résultats de la MRG par ICR étaient RP pour 1 patient et MS pour 2 patients.

^d.  Les patients atteints de CBC localement avancé de l'étude 1620 devaient subir une biopsie pour confirmer une réponse complète.

^e.  D'après les estimations de Kaplan Meier.

Efficacité et statut PD-L1

L'activité clinique était observée indépendamment du statut d'expression PD-L1 des tumeurs

CBNPC

Traitement de première intention du CBNPC par le cémiplimab en monothérapie

L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab par rapport à une double chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients atteints de CBNPC localement avancé qui n'étaient pas candidats à une radiochimiothérapie, ou de CBNPC métastatique avec une expression de PD-L1 des tumeurs ≥ 50 % au moyen du test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ont été évaluées dans l'étude 1624, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert.

Au total, 710 patients ont été inclus.

L'étude a exclu les patients présentant des altérations tumorales du gène EGFR, ALK ou ROS1, un indice de performance (IP) ECOG ≥ 2, des affections qui nécessitaient une immunosuppression systémique, une infection non contrôlée par le virus de l'hépatite B (VHB), de l'hépatite C (VHC) ou de l'immunodéficience humaine (VIH), des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, qui n'avaient jamais fumé ou qui avaient présenté une maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement. Le traitement de métastases cérébrales était autorisé et les patients pouvaient être inclus dans l'étude s'ils avaient été correctement traités et qu'ils étaient revenus à la situation neurologique initiale au moins 2 semaines avant la randomisation. La confirmation radiologique de la stabilité ou de la réponse n'était pas nécessaire.

La randomisation était stratifiée par histologie (non épidermoïde ou épidermoïde) et région géographique (Europe, Asie ou Reste du monde). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 350 mg de cémiplimab par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 108 semaines maximum ou le choix de l'investigateur parmi les protocoles suivants de double chimiothérapie à base de platine pendant 4 à 6 cycles : paclitaxel + cisplatine ou carboplatine ; gemcitabine + cisplatine ou carboplatine ; ou pémétrexed + cisplatine ou carboplatine suivi par un traitement d'entretien facultatif par pémétrexed (ce protocole n'était pas recommandé pour les patients atteints de CBNPC épidermoïde).

Le traitement par cémiplimab a continué jusqu'à la progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1, une toxicité inacceptable ou au terme des 108 semaines. Les patients ayant connu une progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1 et évaluée par un comité d'examen indépendant (CEI) pendant le traitement par cémiplimab étaient autorisés à poursuivre le traitement par cémiplimab en y ajoutant 4 cycles de chimiothérapie spécifique à l'histologie jusqu'à ce qu'une nouvelle progression soit observée. Les patients ayant connu une progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1 et évaluée par le CEI pendant le traitement par chimiothérapie étaient autorisés à recevoir le traitement par cémiplimab jusqu'à une nouvelle progression, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au terme des 108 semaines. Parmi les 203 patients randomisés pour recevoir une chimiothérapie qui ont connu une progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1 et évaluée par le CEI, 150 (73,9 %) sont passés à un traitement par cémiplimab. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les critères d'évaluation principaux d'efficacité étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP), telles qu'évaluées par le CEI en aveugle à l'aide des critères RECIST 1.1. Un critère d'évaluation secondaire clé était le taux de réponse objective (TRO).

Parmi les 710 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 63 ans (45 % étaient âgés de 65 ans et plus), 85 % d'hommes, 86 % de patients blancs, indice de performance ECOG de 0 et 1 chez 27 % et 73 % des patients, respectivement, et 12 % de patients ayant des antécédents de métastases cérébrales. Les caractéristiques de la maladie étaient un cancer localement avancé (16 %), métastatique (84 %), épidermoïde (44 %) et non épidermoïde (56 %).

L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG pour les patients randomisés pour recevoir le cémiplimab par rapport à la chimiothérapie.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5, à la Figure 1 et à la Figure 2.

Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude 1624 pour le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

IC : Intervalle de confiance ; NE : Non évaluable ; + : Réponse en cours ^a.  Durée médiane du suivi : cémiplimab : 13,1 mois ; chimiothérapie : 13,1 mois^b.  D'après les estimations de Kaplan-Meier ^c.  D'après un modèle à risques proportionnels stratifiés ^d.  D'après une valeur p bilatérale ^e.  D'après l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson

Figure 1 : SG dans l'étude 1624 pour le CBNPC

Figure 2 : SSP dans l'étude 1624 pour le CBNPC

Traitement de première intention du CBNPC par le cémiplimab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine

L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans l'étude 16113, un essai randomisé, multicentrique, en double aveugle et contrôlé par traitement actif mené auprès de 466 patients atteints d'un CBNPC localement avancé qui n'étaient pas candidats à une radiochimiothérapie ou d'un CBNPC métastatique, indépendamment du statut d'expression de PD-L1 tumoral, et n'ayant pas reçu auparavant de traitement systémique pour le CBNPC métastatique. Le dépistage d'aberrations tumorales génomiques autres que EGFR, ALK ou ROS1 n'était pas obligatoire pour l'inclusion dans l'étude 16113.

Les patients présentant des altérations tumorales du gène EGFR, ALK ou ROS1, des affections qui nécessitaient une immunosuppression systémique, une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB), de l'hépatite C (VHC) ou de l'immunodéficience humaine (VIH), ou une maladie autoimmune récente nécessitant ou ayant nécessité un traitement systémique, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales pouvaient être inclus s'ils avaient été correctement traités et qu'ils étaient revenus à la situation neurologique initiale au moins 2 semaines avant la randomisation. La confirmation radiologique de la stabilité ou de la réponse n'était pas nécessaire.

La randomisation était stratifiée par histologie (non épidermoïde ou épidermoïde) et expression du PD-L1 (< 1 % versus 1 % à 49 % versus ≥ 50 %) selon le test VENTANA PD-L1 (SP263). Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir 350 mg de cémiplimab par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 108 semaines au maximum plus une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ou un placebo par voie intraveineuse (IV) toutes les

3 semaines pendant 108 semaines plus une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.

Le traitement par cémiplimab ou placebo a continué jusqu'à la progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1, une toxicité inacceptable ou jusqu'au terme des 108 semaines. La chimiothérapie a été administrée pendant 4 cycles, puis suivie d'un traitement d'entretien par pémétrexed si cliniquement indiqué ou jusqu'à la progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1 ou une toxicité inacceptable. La chimiothérapie employée dans l'étude 16113 était constituée de carboplatine ou de cisplatine combinée au paclitaxel ou au pémétrexed, les schémas au pémétrexed étant soumis à un traitement d'entretien obligatoire. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines au cours de l'année 1 à partir de la semaine 9, puis toutes les 12 semaines au cours de l'année 2 à partir de la semaine 55. Le critère d'évaluation principal d'efficacité était la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires clés d'efficacité étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (TRO), tels qu'évalués par le CEI en aveugle à l'aide des critères RECIST 1.1.

Parmi les 466 patients, 327 (70 %) présentaient des tumeurs exprimant PD-L1 (sur ≥ 1 % des cellules tumorales). Parmi ces patients, 217 étaient dans le groupe cémiplimab et chimiothérapie et 110 dans le groupe placebo et chimiothérapie. Les caractéristiques à l'inclusion des 327 patients présentant des tumeurs exprimant PD-L1 dans ≥ 1 % des cellules tumorales étaient : âge médian de 62 ans (38 % de 65 ans ou plus), 83 % de sexe masculin, 87 % de patients blancs, un indice de performance ECOG de 0 et 1 de 16 % et 83 % respectivement, et 6 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales ;

51 % des patients étaient des fumeurs, 34 % étaient d'anciens fumeurs et 15 % n'avaient jamais fumé (moins de 100 cigarettes au cours de la vie). Les caractéristiques de la maladie étaient localement avancées (14 %), métastatiques (86 %), histologiques épidermoïdes (45 %) et histologiques non épidermoïdes (55 %).

Lors de l'analyse principale dans la population globale avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés ayant reçu du cémiplimab en association avec une chimiothérapie comparé au placebo en association avec une chimiothérapie.

Les résultats d'efficacité chez les patients dont les tumeurs ont exprimé un taux de PD-L1 ≥ 1 % sont présentés dans le Tableau 6, à la Figure 3 et à la Figure 4.

Tableau 6 : Résultats d'efficacité de l'étude 16113 pour le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (patients avec une expression du PD-L1 ≥ 1 %)^a

IC : Intervalle de confiance ; NE : Non évaluable ; + : Réponse en cours (Date limite de clôture des données : 14 juin 2021).

^a.  Durée médiane du suivi : cémiplimab plus chimiothérapie : 15,9 mois ; placebo plus chimiothérapie :

16,1 mois^b.  D'après les estimations de Kaplan-Meier ^c.  D'après un modèle à risques proportionnels stratifiés ^d.  D'après l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson

Au moment de l'analyse finale pré-spécifiée, les patients dont les tumeurs exprimaient un taux de PD-L1 ≥ 1 %, randomisés dans le groupe cémiplimab en association avec une chimiothérapie, avec une durée médiane de suivi de 27,9 mois, ont continué à présenter un bénéfice cliniquement significatif en termes de survie et de survie sans progression par rapport à la chimiothérapie seule.

Figure 3 : SG dans l'étude 16113 pour le CBNPC (patients avec une expression de

PD-L1 ≥ 1 %) - (analyse finale)^{a a} Basé sur l'analyse finale de la SG (date limite de clôture des données : 14 juin 2022)

Figure 4 : SSP dans l'étude 16113 dans le CBNPC (patients avec une expression de

PD-L1 ≥ 1 %) - (analyse finale)^{a a} Basé sur l'analyse finale de la SSP (Date limite de clôture des données : 14 juin 2022)

Cancer du col de l'utérus

L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab ont été évaluées chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récidivant ou métastatique dont les tumeurs ont progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine, avec ou sans bévacizumab dans l'étude 1676, une étude randomisée, en ouvert, multicentrique. Les patientes ont été incluses indépendamment du statut d'expression de la tumeur PD-L1. L'étude a exclu les patientes atteintes de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique par des immunosuppresseurs dans les 5 ans précédant le traitement par anti-PD-1/PD-L1.

Les facteurs de stratification pour l'analyse d'efficacité étaient la région géographique (Amérique du Nord, Asie, reste du monde) et l'histologie [histologie épidermoïde (SCC), histologies d'adénocarcinome/adénosquameuses (AC)]. La randomisation a été stratifiée selon l'administration ou non d'un traitement antérieur par bévacizumab et selon l'indice de performance ECOG des patientes. Les patientes ont été randomisées (1:1) pour recevoir le cémiplimab 350 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou la chimiothérapie intraveineuse selon le choix de l'investigateur parmi le pémétrexed, le topotécan, l'irinotécan, la gemcitabine ou la vinorelbine, pendant 96 semaines au maximum.

Le traitement s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou la fin du traitement prévu. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SG pour le SCC suivi de la population totale. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la SSP, le TRO selon le critère RECIST 1.1 et la DR selon l'évaluation de l'investigateur.

L'âge médian était de 51 ans (22 à 87 ans) ; 63 % étaient blanches, 29 % asiatiques, 3,5 % noires ; 49 % ont reçu un traitement antérieur par bévacizumab, 47 % ont présenté un IP ECOG de 0 et 53 % un IP ECOG de 1 ; 78 % étaient atteintes d'un SCC et 22 % d'un AC, 94 % étaient atteintes d'une maladie métastatique ; 57 % avaient reçu 1 ligne antérieure de traitement dans le contexte récidivant ou métastatique et 43 % avaient reçu > 1 ligne antérieure de traitement dans le contexte récidivant ou métastatique. La durée médiane du suivi pour l'analyse principale dans la population totale était de 18,2 mois.

Le cémiplimab a montré une amélioration de la SG statistiquement significative pour le SCC et la population totale par rapport à la chimiothérapie.

Les résultats d'efficacité sont présentés au Tableau 7, Figure 5 et Figure 6.

Tableau 7 : Résultats d'efficacité pour l'étude 1676 pour le cancer du col de l'utérus

^a.  Durée médiane du suivi : 18,2 mois. (date limite de clôture des données : 4 janvier 2021).

^b.  D'après les estimations de Kaplan-Meier.

^c.  D'après un modèle à risques proportionnels stratifiés selon l'histologie et la région géographique.

^d.  Valeur p unilatérale basée sur le modèle à risques proportionnels stratifiés (cémiplimab vs.

chimiothérapie).

^e.  D'après l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson.

Dans une analyse actualisée de la SG (date limite de clôture des données : 4 janvier 2022), avec une durée médiane de suivi de 30,2 mois, le cémiplimab a montré un bénéfice continu en termes de survie par rapport à la chimiothérapie (Hazard Ratio (HR) : 0,66, IC à 95 % [0,55 ; 0,79]) (voir Figure 5).

Figure 5 : SG dans l'étude 1676 pour le cancer du col de l'utérus - Population totale (Analyse mise à jour)^{a a.} D'après les résultats d'une analyse actualisée de la SG réalisée 1 an après l'analyse principale

Figure 6 : SSP dans l'étude 1676 pour le cancer du col de l'utérus - Population totale (Analyse principale)

Analyses en sous-groupes :

Dans une analyse en sous-groupes de la SG par histologie basée sur l'analyse exploratoire actualisée de la SG, le HR pour le groupe SCC était de 0,69 (IC à 95 % : 0,56 ; 0,85) et le HR pour le groupe AC était de 0,55 (IC à 95 % : 0,36 ; 0,81).

Une analyse en sous-groupes exploratoire a été menée sur la survie selon le statut d'expression de la cellule tumorale (CT) PD-L1 de la tumeur à l'aide d'un test d'essai clinique (test VENTANA PD-L1 SP263). Sur les 608 patientes incluses, 42 % des patientes ont fourni des échantillons qui ont été analysés pour PD-L1. Parmi ces échantillons, 64 % présentaient un taux d'expression de PD-L1 ≥ 1 % et 36 % PD-L1 < 1 %. Lors de l'analyse exploratoire actualisée de la SG, avec une durée médiane de suivi de 30,2 mois, le HR pour le groupe PD-L1 ≥ 1 % était de 0,70 (IC à 95 % : 0,48 ; 1,01) et le HR pour le groupe PD-L1 < 1 % était de 0,85 (IC à 95 % : 0,53 ; 1,36).

Population âgée

Monothérapie

Parmi les 1 281 patients traités par cémiplimab en monothérapie dans des études cliniques, 52,2 % (669/1 281) des patients étaient âgés de moins de 65 ans, 25,9 % (332/1 281) de 65 ans à moins de 75 ans et 21,9 % (280/1 281) de 75 ans ou plus.

Il n'a pas été observé de différence en termes d'efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes. La fréquence des événements indésirables graves et des arrêts du traitement en raison d'événements indésirables avait tendance à être supérieure chez les patients âgés de 65 ans et plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans traités par cémiplimab en monothérapie.

Traitement d'association

Parmi les 312 patients traités par cémiplimab en association avec une chimiothérapie, 59 % (184/312) des patients étaient âgés de moins de 65 ans, 35,3 % (110/312) avaient entre 65 et 75 ans et 5,8 % (18/312) 75 ans ou plus.

Il n'a pas été observé de différence en termes d'efficacité ou de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes traités par cémiplimab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine.

Population pédiatrique

L'efficacité, la sécurité d'emploi et la pharmacocinétique du cémiplimab ont été évaluées chez 57 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de tumeurs solides et du SNC récidivantes ou réfractaires, d'un gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) nouvellement diagnostiqué, d'un gliome de haut grade (GHG) nouvellement diagnostiqué ou d'un GHG récidivant dans l'étude 1690. L'étude, une étude en ouvert, multicentrique, comprenait deux phases, la phase 1 et la phase d'évaluation de l'efficacité, menées en parallèle.

Au cours de la phase 1, la sécurité d'emploi et la pharmacocinétique du cémiplimab en monothérapie ont été évaluées chez 25 patients (âgés de 0 à moins de 18 ans) : 8 patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires et 17 patients atteints de tumeurs du SNC récidivantes ou réfractaires. Seize patients atteints de tumeurs solides ou du SNC ont reçu une dose de cémiplimab de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et 9 patients atteints de tumeurs du SNC ont reçu une dose de cémiplimab de 4,5 mg/kg toutes les 2 semaines. Au cours de la phase d'évaluation de l'efficacité, l'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab en association avec une radiothérapie ont été évaluées chez 32 patients (âgés de 3 à 25 ans) atteints de tumeurs du SNC : 11 patients atteints d'un DIPG nouvellement diagnostiqué, 12 patients d'un GHG nouvellement diagnostiqué et 9 patients d'un GHG récidivant. Tous les patients âgés de 12 ans et plus ont reçu une dose de cémiplimab de 3 mg/kg et les patients âgés de 3 à moins de 12 ans ont reçu une dose de cémiplimab de 4,5 mg/kg toutes les

2 semaines. Le cémiplimab était administré sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes.

L'efficacité du cémiplimab en association avec une radiothérapie n'a pas été établie dans les populations étudiées car une amélioration de la SG et de la SSP n'a pas été démontrée d'après les données historiques.

Aucun nouveau risque ou signal de sécurité n'a été identifié.

Des données sur la concentration chez 1 063 patients atteints de diverses tumeurs solides ayant reçu du cémiplimab par voie intraveineuse ont été combinées dans une analyse PK de population.

À 350 mg Q3S, les concentrations moyennes de cémiplimab à l'état d'équilibre variaient entre une C_min de 59 mg/l et une concentration à la fin de la perfusion (C_max) de 171 mg/l. L'exposition à l'état d'équilibre est atteinte après environ 4 mois de traitement.

L'exposition au cémiplimab à l'état d'équilibre chez les patients atteints de tumeurs solides est similaire à 350 mg Q3S et à 3 mg/kg Q2S.

Absorption

Le cémiplimab est administré par voie intraveineuse et est par conséquent complètement biodisponible.

Distribution

Le cémiplimab est principalement distribué dans le système vasculaire avec un volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ee) de 5,9 l. Le T_max médian est atteint à la fin de la perfusion de 30 minutes.

Biotransformation

Aucune étude spécifique du métabolisme n'a été menée car le cémiplimab est une protéine. Il est attendu que le cémiplimab se dégrade en petits peptides et acides aminés individuels.

Élimination

La clairance du cémiplimab est linéaire à des doses de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines. La clairance du cémiplimab après la première dose est d'environ 0,25 l/jour. La clairance totale semble diminuer d'environ 11 % au cours du temps, résultant en une clairance à l'état d'équilibre (CLee) de 0,22 l/jour. La diminution de la CL n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. La demi-vie moyenne dans l'intervalle de dose à l'état d'équilibre est de 22 jours.

Linéarité/non-linéarité

En suivant des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines, la pharmacocinétique du cémiplimab était linéaire et dose-dépendante, suggérant une saturation de la voie systémique médiée par la cible.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétiquede population suggère que les facteurs suivants n'ont aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au cémiplimab : âge, sexe, poids, origine ethnique, type de cancer, taux d'albumine, insuffisance rénale et insuffisance hépatique légère à modérée.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique chez les patients pédiatriques a été estimée en se basant sur un modèle de pharmacocinétique de population actualisé contenant des données de PK de 1 227 adultes atteints de diverses tumeurs solides qui recevaient par voie intraveineuse du cémiplimab en monothérapie, regroupées avec des données de PK de 55 patients pédiatriques et jeunes adultes âgés de 1 à 24 ans qui recevaient du cémiplimab par voie intraveineuse à une dose de 3 mg/kg ou de 4,5 mg/kg toutes les 2 semaines, associé ou non à une radiothérapie. L'exposition chez les patients pédiatriques était comparable à celle des adultes recevant le cémiplimab par voie intraveineuse à une dose de 350 mg toutes les 3 semaines, une exposition légèrement plus élevée étant observée chez les patients pédiatriques âgés de 0 à moins de 12 ans recevant une dose de 4,5 mg/kg toutes les 2 semaines.

Globalement, la C_min,éq médiane prédite la plus faible et la C_max,éq la plus élevée chez les patients pédiatriques se trouvaient dans l'intervalle des valeurs observées chez les patients adultes recevant une dose de 350 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

Insuffisance rénale

L'effet d'une insuffisance rénale sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse pharmacocinétiquede population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr 60 à 89 ml/min ; n = 396), modérée (CLcr 30 à 59 ml/min ; n = 166) ou sévère (CLcr 15 à 29 ml/min ; n = 7). Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante entre les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients présentant une fonction rénale normale. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients présentant une CLcr < 21 ml/min (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse pharmacocinétiquede population chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 22) (bilirubine totale [BT] supérieure à 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et tout taux d'aspartate aminotransférase [ASAT]) et des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (n = 3) (bilirubine totale > 1,5 fois la LSN et jusqu'à 3,0 fois la LSN) et tout taux d'ASAT ; il n'y a pas eu de différence cliniquement significative observée par rapport à des patients présentant une fonction hépatique normale. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Les données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère sont insuffisantes pour des recommandations posologiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le cémiplimab n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été rapportés suite au traitement par cémiplimab (voir rubrique Effets indésirables).

Aucune étude évaluant le potentiel carcinogène ou génotoxique du cémiplimab n'a été réalisée.

Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec le cémiplimab (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Comme indiqué dans la littérature, la voie de signalisation PD-1/PD-L1 joue un rôle dans le maintien de la grossesse en maintenant la tolérance immunologique et des études ont montré que le blocage des récepteurs PD-1 aboutissait à une interruption précoce de la grossesse. L'augmentation de l'avortement et/ou de la résorption fœtale spontanés chez les animaux à expression restreinte de PD-L1 (animaux knock-out ou anticorps monoclonaux anti-PD-1/PD-L1) a été démontrée chez la souris et le singe. Ces espèces animales ont une interface mère-fœtus similaire à celle des humains.

Préparation et administration

• Inspectez visuellement le médicament pour vérifier l'absence de particules ou de coloration anormale avant l'administration. LIBTAYO est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle pouvant contenir des traces de particules translucides à blanches.
• Éliminez le flacon si vous remarquez que la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules externes autres que quelques particules translucides à blanches.
• Ne pas secouer le flacon.
• Prélevez 7 ml (350 mg) du flacon de LIBTAYO et transférez-les dans une poche de perfusion intraveineuse contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %). Retournez délicatement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer la solution. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 1 mg/ml et 20 mg/ml.
• LIBTAYO est administré par perfusion intraveineuse sur 30 minutes via une tubulure contenant un filtre stérile, apyrogène, à faible fixation protéique, en ligne ou additionnel (taille de pores de 0,2 micron à 5 microns).
• Ne pas administrer simultanément d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.

LIBTAYO est réservé à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, avec un pH de 6,0 et une osmolalité comprise entre 300 et 360 mmol/kg. La solution peut contenir des traces de particules translucides à blanches dans un flacon à usage unique.

LIBTAYO est fourni dans un flacon en verre transparent de type 1 de 10 ml scellé par un bouchon en chlorobutyle gris avec revêtement FluroTec et muni d'un opercule d'étanchéité avec capsule à soulever.

Chaque boîte contient un flacon.

Un ml de solution à diluer contient 50 mg de cémiplimab.

Chaque flacon contient 350 mg de cémiplimab dans 7 ml.

Le cémiplimab est produit par technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (Chinese hamster ovary, CHO) en culture en suspension.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

L-histidine

Chlorhydrate de L-histidine monohydraté

Saccharose

L-proline

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables